Gleevec, ¿El temor de la Leucemia Mieloide Crónica?

La terapia dirigida, como su nombre indica es una terapia específica, que busca la acción de ciertos fármacos sobre células específicas, buscando diferencias químicas y biológicas entre células intactas y células enfermas.

Gleevec o Imatinib es un fármaco dirigido (Terapia dirigida) utilizado para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, aunque su uso es más destacado contra la leucemia mieloide crónica (LMC). (Clasificada también como un tipo de cáncer). La LMC se caracteriza por una multiplicación descontrolada de los glóbulos blancos que invaden la médula ósea e impiden la función normal del resto de células sanguíneas desencadenando los problemas de esta enfermedad.

El modo en el que actúa Gleevec es inactivando unos receptores específicos (Receptores tirosina quinasa) que se encuentran en la membrana celular, actuando como antagonista, es decir, impide la acción de estos receptores (inhibiendo), provocando así la disminución de la multiplicación de las células. Es importante destacar el hecho de que este fármaco es dirigido contra las células concretas, ya que, de lo contrario podría afectar a las células normales, lo que provocaría efectos perjudiciales en las mismas, pero ¿Cuál es la función de este receptor que resulta ser muy importante para la supervivencia de nuestras células?

Fig.1 - Mecanismo de acción TKR. Fuente.

La respuesta es, que estos receptores están implicados en procesos muy importantes para el crecimiento y división celular, pues son las encargadas de desencadenar dicho proceso cuando a ellas se unen una serie de ligandos como pueden ser factores de crecimiento y proliferación. Estos factores son elaborados y enviados desde unas células a otras (como una señal) a modo de control del crecimiento, el transporte se realiza a través del torrente sanguíneo y una vez llegan a las células destino, se unen a los receptores. Esta unión provoca el inicio de una serie de reacciones consecutivas que se desarrollan ahora en el interior de la célula. Estas reacciones ocurren en cascada porque el producto final de una reacción da comienzo a la siguiente y así sucesivamente (Fig. 1). El objetivo de estas reacciones es producir una respuesta a la señal recibida (la unión del ligando), que en el caso de que sea un factor de proliferación será la división celular.

Para poner un símil, imaginemos que estamos en un peaje, la autopista son las arterias, el peaje en sí es la membrana celular y el dinero del pago es el ligando. Nosotros nos transportamos por la autopista (arterias) hasta llegar al peaje (célula) y una vez allí, para conseguir nuestro objetivo (respuesta) debemos hacer el pago (señal), para ello, depositamos el dinero (unión de ligando) en la máquina que nos cobra (receptores tirosina quinasa), el ordenador procesa la acción (cascada de reacciones) y nos abre la barrera (respuesta). Ahora imaginemos que, en lugar de poner dinero, dejamos el ticket de la compra (ligando distinto, como el Gleevec), resulta que el ordenador no lo procesa (no hay cascada de reacciones) y por tanto la barrera no se nos abre (no hay respuesta). Ese sería el mecanismo que desencadenaría éste fármaco.

En LMC, el problema que se presenta, es que estos receptores están activados permanentemente en los glóbulos blancos, es decir, no necesitan de la unión del ligando para comenzar la reacción en cascada, la única forma de parar esta señal constante es inhibiendo/inactivando tales receptores.

Volviendo al símil anterior, imaginemos que no necesitamos pagar para pasar por el peaje porque éste se encuentra permanentemente abierto, sin ningún tipo de control. En este caso surgirían problemas de circulación ya que todos los conductores tomarían la autopista en todo momento. (De la misma forma ocurren problemas en las células, en nuestro caso, no hay control de la división, por lo que los glóbulos blancos se multiplican muy rápido)

Éste es el fenómeno biológico en el que se basa la multinacional Novartis (que se dedica a la industria farmacéutica y biotecnológica) para elaborar su fármaco contra la LMC.

Como hemos comentado antes, produce un efecto inhibidor sobre estos receptores, por lo que impide la transducción de señales y, como consecuencia, de la división de los glóbulos blancos, por lo que ayuda, al menos, a evitar que estas células continúen creciendo fuera de control. 

Entrando ahora en un aspecto más industrial, nos preguntamos ¿cómo se elabora este fármaco?

Industrialmente, este fármaco se elabora químicamente, a través de una serie de reacciones peculiarmente complejas cuyo producto final es el Gleevec. La síntesis de Gleevec ó 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-N-[4-metil-3-[(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]fenil] benzamida se realiza mediante reacciones de condensación de moléculas, seguido por sus respectivos procedimientos de purificación, según vemos en la Fig.2

Fig. 2 - Proceso industrial de síntesis del Gleevec. Fuente.

Fig. 3 - Resultados Financieros Novartis 2015. Fuente.

Hasta ahora todo lo que hemos visto de Gleevec es muy positivo, sin embargo, existe un gran problema con este fármaco, y es que no es totalmente accesible a la población, solo aquellos con un cierto rango de ingresos pueden tratarse con el mismo. Sólo tenemos que observar las cifras al inicio de la producción de Gleevec donde, al menos en estados unidos, el costo anual del tratamiento para un paciente era de alrededor de US$30.000 de los cuales ascendieron a US$90.000/año. Debido al precio de este efectivo fármaco la empresa registró en 2012 unas ganancias de US$4.700 millones, las cifras más recientes, del año 2015, muestran unas ventas de US$49.400 millones. (Fig. 3) El precio de este fármaco está “desangrando al sistema de sanidad”, como podemos ver en esta noticia.

Todo esto es posible debido a que Novartis posee la patente de este fármaco, y está protegido según aseguran, en más de 40 países, pero esta multinacional no podrá seguir “disfrutando” de tales ingresos, ya que la patente internacional de Gleevec expira este año (2016), según esta noticia.

Bibliografía:

Halbach S, Hu Z, Gretzmeier C, Ellermann J, Wöhrle FU, Dengjel J, Brummer T.
Axitinib and sorafenib are potent in tyrosine kinase inhibitor resistant chronic myeloid leukemia cells.
Cell Commun Signal. 2016 Feb 24;14(1):6. doi: 10.1186/s12964-016-0129-y.

Yi-Feng Liu, Cui-Ling Wang, Ya-Jun Bai, Ning Han, Jun-Ping Jiao and Xiao-Li Qi.
A Facile Total Synthesis of Imatinib Base and Its Analogues.
Applied Chemical Institute, Northwest University, Xi’an 710069, P.R. China, School of Life Science, Northwest University, Xi’an 710069, P.R. China, and Department of Clinical Laboratory, Mental Health Center of Weinan, Weinan 714000, P.R. China

Hill A, Gotham D, Fortunak J, Meldrum J, Erbacher I, Martin M, Shoman H, Levi J, Powderly WG, Bower M.
Target prices for mass production of tyrosine kinase inhibitors for global cancer treatment.
BMJ Open. 2016 Jan 27;6(1):e009586. doi: 10.1136/bmjopen-2015-009586.